晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗一直以来是以铂类为基础的双药化疗，方案选择和疗效均十分有限，总体预后差，临床治疗需求亟待满足。在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的RATIONALE 307研究表明，替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗药物一线治疗肺鳞癌可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）[1]。基于此，2021年1月12日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。本期将分享2例一线肺鳞癌患者病例，患者均在接受免疫联合治疗后，病情短期内得到控制，甚至获得完全缓解（CR）的可喜疗效。 病例点评专家：王亚伟教授；病例分享专家：王健教授
王亚伟 教授
医学博士 副主任医师
山东大学齐鲁医院肿瘤内科
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会青委会副主任委员
中国抗癌协会临床化疗专业青年委员会委员
山东生物医学工程学会生物定向治疗专委会青委常委、秘书
山东省研究型医院协会胃肠肿瘤MDT专委会常委
山东省医学会姑息医学分会委员
山东省医药生物技术学会临床转化医学专委会委员
济南市抗癌协会副秘书长
美国威斯康辛大学麦迪逊分校访问学者
长期从事各种恶性肿瘤的综合治疗，尤其擅长肿瘤微创诊疗。多年来负责科室新技术开展工作，迄今为止，完成实体瘤穿刺活检3500余例、肺恶性肿瘤微波消融治疗术200余台次、全麻下恶性肿瘤全身热疗术20余台次。主持山东省科技攻关计划项目及山东省自然科学基金课题各1项，参与多项国家自然科学基金项目，发表SCI收录论文3篇。荣获山东省科技进步奖三等奖1项。
王健 教授
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主治医师
山东大学与瑞典卡罗林斯卡学院联合培养博士
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会青年工作组常务委员兼秘书长
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会秘书
山东省抗癌协会姑息治疗分会委员
承担国家青年自然科学基金1项
在Cancer research等SCI期刊发表多篇文章
病例一
一般资料：患者男性，71岁，于2020年9月就诊。
主诉：反复发热伴乏力1月余。
既往史：1983年因“胃穿孔”行“胃大部切除术”；余无特殊。
个人史及家族史：吸烟史30余年，30支/天，偶有饮酒；余无特殊。
ECOG PS评分：1分
查体：左肺呼吸音粗，余无明显阳性体征。
肿瘤标记物：CEA：5.52ng/ml。
胸部CT（2020年9月7日）：左肺上叶高密度灶，多发空洞形成，纵隔淋巴结肿大，如图1-1所示。
图1-1 治疗基线（2020年9月7日）胸部CT
骨ECT及颅脑MRI（2020年9月9日）：未见明显异常。
支气管镜病理（2020年9月9日）：（左肺上叶活检）见异型上皮细胞，结合免疫组化，符合低分化鳞状细胞癌，送检涂片中查见癌细胞。
免疫组化（2020年9月9日）：CK7（-），CK5/6（+），p40（+），TTF-1（-）。
诊断：1.左肺鳞癌（cT3N2M0，ⅢB期）2.胃大部切除术后
免疫联合化疗
治疗方案：患者充分知情同意并签署知情同意书后，自2020年11月14日起开始接受替雷利珠单抗联合化疗，共5周期，具体方案为：替雷利珠单抗 200mg d1+紫杉醇脂质体240mg d1+卡铂400mg d1。
影像学及疗效评价：治疗2、4周期后影像学检查分别如图1-2、1-3所示，与治疗基线CT相比，可见病灶完全消失，疗效评价CR。
图1-2 治疗2周期后（2020年12月27日）疗效评价
图1-3 治疗4周期后（2021年2月5日）疗效评价
安全性评价：患者耐受性良好，化疗后曾出现轻度手脚麻木，CTCAE分级1级，在可控范围内；未出现免疫治疗相关毒副作用。
本例患者以“反复发热伴乏力1月余”为首发症状就诊，结合病史、体征及辅助检查结果，明确诊断为左肺鳞癌（cT3N2M0，ⅢB期）, 患者充分知情同意后，给予患者替雷利珠单抗联合化疗，患者在治疗第2、4周期后复查，肿瘤完全退缩，疗效评价达到CR。患者治疗耐受性良好，截至发稿时，患者病情稳定，未出现进展。
病例二
一般资料：患者男性，75岁，于2020年10月就诊。
主诉：咳嗽咳痰伴痰中带血1月余。
既往史、个人史及家族史：吸烟20支/天×30年，饮酒4两/天×40年；余无特殊。
ECOG PS评分：1分
体格检查：左肺呼吸音粗，可闻及少量干啰音；余无明显阳性体征。
肿瘤标记物：SCC 5.500ng/ml，Cyfra-211 11.70ng/ml
胸部强化CT（2020年10月26日）：如图2-1所示，左肺门不规则软组织密度，恶性肿瘤不除外，邻近支气管壁厚，管腔变狭窄，外围肺叶阻塞性炎症，左肺动脉受累可能，建议支气管镜检查，纵隔淋巴结肿大。
图2-1 治疗前基线（2020年10月26日）胸部CT
颅脑及腹部CT（2020年10月27日）：未见明显异常。
支气管镜病理（2020年10月27日）：（左主支末端）低分化癌，考虑为鳞状细胞癌。
诊断：左肺鳞癌伴纵隔淋巴结转移（cT4N2M0 ⅢB期 ）。
免疫联合化疗
治疗方案：患者原发病灶侵及肺动脉，无法行根治性手术治疗，经充分知情同意并签署知情同意书后，自2020年11月2日起开始应用替雷利珠单抗联合化疗，共4周期，具体方案为：替雷利珠单抗 200mg d1+紫杉醇脂质体240mg d1+卡铂400mg d1。
影像学及疗效评价：治疗2周期后影像学检查如图2-2所示，左肺癌治疗后表现，左肺门病变较治疗基线明显变小，纵隔淋巴结略大。疗效评价为部分缓解（PR）。
图2-2 治疗2周期后（2021年1月5日）疗效评价
安全性评价：患者耐受性良好，化疗后出现轻度恶心，在可控范围内，未出现免疫治疗相关不良反应。
本例患者以“咳嗽咳痰伴痰中带血”为首发症状就诊，结合病史、体征及辅助检查结果，明确诊断为左肺鳞癌伴纵隔淋巴结转移（cT4N2M0 ⅢB期）,给予替雷利珠单抗联合化疗，2周期复查时疗效评价即达到PR。患者治疗耐受性良好，不良反应（恶心）轻度，在可控范围内，未出现免疫治疗相关不良反应。
专家点评
肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其总体的5年生存率仅为20%左右[2-3]。鳞状NSCLC是肺癌常见亚型，由于缺乏特异性临床症状及肿瘤标志物，绝大多数肺鳞癌患者就诊时已是中晚期，临床根治手术难度较大甚至已丧失根治机会[4-5]。含铂双药化疗方案虽是治疗晚期NSCLC的一线标准，但患者的5年生存率仍不足5％，治疗瓶颈亟需突破[6]。近年来，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的兴起，为晚期肺癌患者带来了更多的治疗选择。
作为具有国际品质的中国原研PD-1抑制剂，替雷利珠单抗在晚期鳞状NSCLC的一线治疗研究中疗效可圈可点。RATIONALE 307研究是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫治疗的III期临床研究，共纳入了360例ⅢB~Ⅳ期初治肺鳞癌患者，随机接受免疫联合治疗或单纯化疗。根据2020年ASCO会议中公布的RATIONALE 307研究结果显示[1]，相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组在主要终点PFS上均显著延长[7.6个月对5.5个月，风险比（HR）=0.52，P=0.0001；7.6个月对5.5个月，HR=0.48，P<0.0001]，分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8% vs 49.6%）及中位缓解持续时间（DOR）（8.2/8.6个月 vs 4.2个月） ，同时该研究也体现出替雷利珠单抗联合化疗良好的安全性与耐受性。在随后的欧洲肿瘤学会年会（ESMO）上，RATIONALE 307研究更新数据延续了此前的优异结果，并发现无论年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、疾病分期、是否伴肝转移以及PD-L1表达状态，替雷利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组PFS均显著提高[7-8]。基于替雷利珠单抗在临床研究中表现的卓越疗效及安全性优势，2021年1月12日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗。
本期两病例均为不可切除的ⅢB期鳞状NSCLC患者，一线接受替雷利珠单抗联合化疗后均在短期内即取得了疗效获益，其中病例一更是达到了疗效CR；值得一提的是，在以上两例老年患者中，该联合治疗方案的总体耐受性均较好，未出现免疫治疗相关不良反应，是RATIONALE 307研究中替雷利珠单抗疗效及安全性的充分印证。
替雷利珠单抗良好的抗肿瘤效应得益于其特殊的结构和药物动力学优势。替雷利珠单抗是一款人源化PD-1抑制剂，经研究设计最大限度地减少与巨噬细胞中FcγR受体结合，减少抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，避免了T细胞的消耗，从而发挥更强的抗肿瘤作用[7-8]。此外，替雷利珠单抗Fab段独特的结合位点使其对PD-1具有更高的亲和力，解离速率较帕博利珠单抗慢约100倍，较纳武利尤单抗慢约50倍，从而更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合[9-10]。
替雷利珠单抗联合双药化疗在鳞状NSCLC的临床研究和本期病例中均取得令人鼓舞的治疗效果，其在NSCLC患者中的良好耐受性和持久疗效表明替雷利珠单抗适合作为与化疗及其他更多治疗方案联合的理想候选药物，这也是替雷利珠单抗未来的重要探索方向之一。期待通过更深入的探索、研究，替雷利珠单抗能够取得更多突破，为肿瘤患者带来更多希望，更为我国肿瘤事业的发展贡献力量！
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参考文献
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